Glomerulonefrita difuz proliferativa

Introducere

Glomerulonefrita difuz proliferativa este un termen folosit pentru a descrie o forma histologica distincta de glomerulonefrita frecventa in diferitele tipuri de boli inflamatorii sistemice incluzind bolile autoimune (lupus eritematos sistemic, sindroamele vasculitice) si procesele infectioase.

Peste 50% dintre glomeruli (difuz) prezinta cresterea mezangiului, epiteliala, endoteliala (proliferativa) si a celulelor inflamatorii (glomerulonefrita) . In schimb cind sub 50% dintre glomeruli sunt afectati conditia este denumita focal proliferativa, entitate patologica cu potential de progresie la forma difuza. Diagnosticul este suspectat la un pacient care prezinta boala inflamatorie sistemica cu hematurie, proteinurie si sediment urinar activ sau azotemie.

Formele sporadice ale bolilor renale care se pot manifesta histologic ca focale, segmentare, necrotizante sau crescentice-glomerulonefrite cu incidenta neindentificata cuprind polangita microscopica, sindrom Churg-Strauss, gioglobulinemia mixta care se manifesta prin glomerunefrita membranoproliferativa. In formele severe proliferarea epiteliala oblitereaza spatiul Bowman. Rezulta insuficienta renala acuta care se manifesta ca anurie acuta sau stadiu de declin in functia renala. Remisiunea spontana este rara iar tratamentele nu au rezultate favorabile.

Patogenie si cauze:

Cele mai multe cazuri de glomerulonefrita difuza proliferativa rezulta prin depozitarea complexelor imune in mezangiu, membrana bazala glomerulara, subendotelial sau subepitelial. Anticorpii pot forma complexe imune cu AND circulant inainte de depozitare sau se pot lega direct de antigenele nonglomerulare deja plantate in mezangiu.

Activarea sistemului complement prin caile clasice de catre complexele imune sau mediata direct celular in glomerulonefritale asociate ANCA determina recrutarea de infiltrate celulare inflamatorii (limfocite, macrofage, neutrofile), proliferarea celulelor mezangiale si endoteliale si necroza. Crescentul celular si trombii de fibrina pot fi prezenti in cazurile mai severe. Rezultatul este blocarea anselor capilare si scleroza predispunind pacientul la hipertensiune si insuficienta renala.

Atacul celular si imunologic al glomerulilor face permeabila membrana bazala glomerulara pentru proteine, eritrocite si leucocite. Urinoanaliza din timpul inflamatiei active arata caracteristic sediment urinar activ.

Boala anti-membrana bazala glomerulara este o entitate autoimuna in care anticorpii sunt directionati impotriva colagenului de tip IV din membrana bazala glomerulara. Legarea acestor anticorpi la membrana induce glomerulonefrita rapid progresiva si glomerulonefrita crescento. Complexul clinic al nefritei anti-MBG si hemoragiile pulmonare determina sindromul Goodpasture.
In poliarterita nodosa leziunile histopatologice curente sunt glomerulonefrita necrotizanta focal segmentara si pauci-imuna si cea crescentica. In sindromul Churg-Strauss o minoritate dintre pacienti pot dezvolta glomerulonefrita necrotizanta segmentara focala, in crioglobulinemia mixta leziunea caracteristica morfologic este glomerulonefrita mezangiala difuza sau membranoproliferativa. Pentru purpura Henoch-Sconlein aspectul microscopiei poate varia de la proliferare mezangiala usoara si expansiune la proliferare difuza cu crescento glomerular.

In artrita reumatoida leziunile de glomerulonefrita difuz proliferativa si ingrosarea membranei bazale sunt cauzate de depozitele imune subepiteliale.

Glomerulonefrita difuz proliferativa poate complica glomerulonefrita imuna acuta datorita infectiilor parazitice, virale, bacteriene, fungice. Glomerulonefrita difuza proliferativa este o complicatie bine cunoscuta a endocarditei acute si subacute bacteriene si este asociata de obicei cu hipocomplementemie. Leziunea glomerulara se rezolva tipic dupa eradicarea infectiei cardiace. Nefrita de sunt este un sindrom caracterizat de glomerulonefrita imuna complexa secundara sunturilor ventriculoatriale inserate pentru tratamentul hidrocefalusului.

Organismul care ataca cel mai frecvent este Staphylococcus coagulazo-negativ. Afectarea renala este usoara si este asociata cu hipocomplementemia. Sindromul nefrotic complica 30% din cazuri. Glomerulonefrita acut proliferativa poate de asemeni complica infectiile supurative cronice si abcesele viscerale. Pacientii se prezinta tipic cu febra de origine necunoscuta si sediment activ. Desi biopsia renala este folosita pentru a detecta depozitele imune IgG si C3 nivelul complementului seric este in limite normale.

Cauze si factori de risc:

Nefropatia IgA si lupusul eritematos sisetmic sunt cele mai frecvente cauze. Alte etiologii sunt mai putin frecvente.
Bolile sistemice:
-lupus eritematos, nefropatia IgA
-sindrom Goodpasture, granulomatoza Wegener, polangita microscopica, purpura Henoch-Scholein
-crioglobulinemia, vasculita.
Cauze infectioase:
-glomerulonefrita poststreptococica, endocardita infectioasa, hepatita B, C.

Diagnostic

Urinoanaliza:
-nu exista elemente urinare specifice care sa prezica cu acuratete prezenta glomerulonefritei
-prezenta eritrocitelor sugereaza glomerulonefrita
-proteinuria, leucocitele pot fi prezente sau absente
-la pacientii cu lupus cresterea sedimentului urinar ridica suspiciunea detransformare histologica.
Se foloseste urina din 24 de ore pentru a determina excretia de proteine si creatinina. Creatinina din 24 de ore este folosita pentru a determina clearance-ul creatininei. Excretia de proteine in 24 de ore peste 3. 5 g se claseaza in sidnromul nefrotic. Sub 3. 5 g indica proteinurie nonnefrotica.

Hemoleucocgrama completa:
-anemie
-leucopenie, limfopenie si trombocitopenie observate in lupus eritematos.

Biochimia singelui:
-creatinina serica si ureea sunt ridicate
-albumina serica poate fi scazuta daca pacientul este nefrotic.

Teste serologice:
-anticorpii antinucleari pozitivi indica nefrita lupica, 95% dintre pacientii cu lupus ii prezinta dar sunt nespecifici
-teste pozitive pentru anticorpii anti-Sm si anti-AND dublu catenar sunt mai specifici pentru lupus indicind boala activa sau cronica
-nivelul scazut de complement C3, C4 si CH50 sugereaza lupus eritematos, glomerulonefrita infectioasa, glomerulonefrita poststreptococica sau crioglobulinemie
-ANCA pozitiv la aproape toti pacientii cu granulomatoza Wegener
-testele care sunt pozitive pentru anticorpii anti-GMB indica boala anti-GMB si sindrom Goodpasture, acesti anticorpi circulanti sunt prezenti la peste 90% dintre pacienti, desi titrul lor nu se coreleaza cu manifestarile sau cursul bolii renale sau pulmonare
-un titru inalt al antistreptolizinei O arata infectie streptococica indicind posibilitatea glomerulonefritei poststreptococice, deoarece 20% dintre pacienti nu arata titru ridicat al antistreptolizinei O alti anticorpi antistreptococici trebuie testati: anti-AND aza B, antihialuronidaza
-cultura faringiana pentru streptococii grup A beta-hemolitici sunt de obicei negativi
-nivelul seric al IgA este ridicat la peste jumatate dintre pacientii cu nefropatie IgA.

Proceduri efectuate:
Biopsia renala:
Biopsia renala este criteriul standard pentru diagnosticul nefritei anti-GMB. Se va obtine o biopsie renala pentru diagnosticul histologic si in lupus pentru clasificare.
La pacientii cu lupus care prezinta deja o clasificare histologica cresterea sedimentului urinar anormal ridica suspiciunea de transformare histologica. Se va repeta biopsia.

Examen histologic: microscopia arata hipercelularitate marcata a celulalor endoteliale si mezangiale, ingrosarea capilarelor sau obliterarea lor, infiltrat celular inflamator. In formele severe proliferarea celulelor epiteliale cu formare de crescento, necroza si scleroza poate fi prezent. Infiltratul inflamator si fibroza pot de asemeni fi prezente in interstitiu. Proliferarea endocapilara este tipica glomerulonefritei poststreptococice.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: glomerulonefrita membranoasa, membranoproliferativa, nonstreptococica, poststreptococica, rapid progresiva, sindrom Goodpasture, insuficienta cardiaca severa, insuficienta renala, tromboza de vena renala, vasculite imune.

Semne si simptome

Anamneza este indreptata asupra cauzei glomerulonefritei difuz proliferative si a simptomelor asociate. In timp ce o minoritate dintre pacienti pot fi asimptomatici si sunt diagnosticati in timpul examenului de laborator de rutina, cei mai multi pacienti manifesta semne ale bolii primare ca si cele asociate cu leziunea renala.

Glomerulonefrita difuza proliferativa este suspectata la pacientii cu infectie streptococica recenta, proces infectios sau lupus eritematos sistemic sau la pacientii cu boala sinopulmonara cu debut recent al urmatoarelor:
-hipertensiune, hematurie microscopica sau grosiera
-proteinurie nefrotica sau nonnefrotica
-creatinina serica peste 0. 4 mg/dl
-oligoanurie si simptome de uremie in cazurile severe.

Se va suspecta glomerulonefrita difuz proliferativa la un pacient cu alte boli sistemice si debut recent al semnelor de mai sus. Simptomele nonspecifice incluzind greata, varsaturile, oboseala sau scaderea in greutate pot indica uremia sau simptomele bolii primare.
Istoricul de eruptie, fotosensibilitate, ulcere orale, artralgii, artrita, serozita sau tulburari neurologice, renale, hematologice sau imunologice sugereaza lupus eritematos sistemic ca boala primara.

Istoricul de tuse, dispnee, hemoptizie si boala renala sugereaza sindrom Goodpasture. Pacientii cu granulomatoza Wegwner prezinta boala sinopulmonara (durere a sinusurilor paranazale si drenaj cu scurgeri purulente sau sanguinolente si ulceratie/perforatie a mucoasei nazale ocazionala conducind la deformarea nasului), otita seroasa, tuse, dispnee si hemoptizie.

Pacientii cu nefropatie IgA (boala Berger) pot prezenta elemente clasice ale durerii in flanc si hematurie grosiera dupa infectii ale tractului respirator superior. Altii pot prezenta doar microhematurie indolenta descoperita accidental. Mai rar pacientii prezinta glomerulonefrita acuta, insuficienta renala si sindrom nefrotic.

Examen fizic:
Daca azotemia este prezenta se vor exclude cauzele prerenale si postprenale.
Elementele nonspecifice ale glomerulonefritei difuze proliferative sunt hipertensiunea si febra prezenta in forma infectioasa si noninfectioasa.
Elementele asociate cu lupsul eritematos sistemic determina debutul acut al conjunctivitei, episcleritei, fotosensibilitatii, ulcerelor orale, rash-ului malar, frecaturii pleurale, psihozei, convulsiilor, artritei nonerozive sau artralgiilor.

Elementele asociate cu boala pauci-imuna (boala anti-MBG, granulomatoza Wegener si sindrom Goodpasture) cuprind:
-sinuzita, otita, deformare nazala, hemoptizie
-consolidare pulmonara care sugereaza hemoragie pulmonara.

Elementele asociate cu nefropatia IgA si alte glomerulonefrite infectioase cuprind:
-faringita, gastroenterita
-impetigo-cauza cea mai frecventa a glomerulonefritei poststreptococice in intreaga lume.

Tratament

Este indicata terapia precoce, agresiva datorita riscului mare de insuficienta renala. Se administreaza regimuri terapeutice cu prednison.

Glomerulonefrita difuz proliferativa datorata lupusului:
Metilprednisolon in combinatie cu micofenolat de mofetil sau ciclofosfamida sunt indicate pentru acest tip de glomerulonefrita. Studiile arata ca micofenolatul de mofetil este egal sau mai bun decit ciclofosfamida in inducerea remisiunii in nefrita lupica. Tratamentul pare a ajuta pacientii problematici care sunt refractari la terapiile conventionale pentru glomerulonefrita cu efecte adverse putine. Ca rezultat micofenolatul de mofetil trebuie sa fie medicamentul de electie alaturi de steroizi.

Plasmafereza, iradierea limfoida totala si ciclosporina produce rezultate variabile dar pot fi considerate in cauzele severe, refractare. Azatioprina este frecvent utilizata alternativ la ciclofosfamida, mai ales la pacientii ingrijorati asupra afectarii fertilitatii.

Glomerulonefrita difuz proliferativa datorita nefropatiei IgA:
Tratamentul este controversat datorita evolutiei indolente a bolii. Pacientii cu proteinurie sub 3 mg. dl, modificari minime glomerulare si functie renala prezervata pot beneficia de tratamentul cu prednison. Cei cu boala agresiva manifestata prin hipertensiune, azotemie progresiva si sindrom nefrotic pot de asemeni beneficia de prednison. Hematuria severa nu este tratata cu steroizi. La pacientii cu boala progresiva uleiul de peste este indicat.
Tonsilectomia poate reduce proteinuria si hematuria la pacientii cu tonsilita recurenta. Corticosteroizii in combinatie cu ciclofosfamida pot fi incercati la cei care manifesta glomerulonefrita crescentica sau biopsie renala.

Dieta:
Rrducerea sarii alimentare sub 2 g pe zi este recomandata pentru toti pacientii cu hipertensiune si nefroza. Restrictia proteica la 40-60 g/zi poate incetini boala renala, la cei cu edeme se recomanda limitarea lichidelor.

Prognostic:
Evidentierea glomerulosclerozei, crescentului fibros, atrofiei tubulare si a fibrozei interstitiale la microscopie indica boala avansata si prognostic negativ. Sexul masculin este un factor de risc major pentru prognostic negativ. Alti factori de risc asociati cu prognostic negativ cuprind proteinuria severa, hipertensiunea, fibroza interstitiala, oliguria si azotemia. Supravietuirea renala este mai buna pentru IgA si negativa pentru boala anti-GMB. Aproximativ 50% dintre pacientii cu glomerulonefrita difuza proliferativa necesita dializa la 6-12 luni de la debut.